▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

FINTEPLA 2,2 mg/ml, solution buvable

UCB-Pharma SA

Composition

Principes actifs

Fenfluramine (sous forme de chlorhydrate de fenfluramine)

Excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) (2,3 mg/ml), parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E 215) (0,23 mg/ml), sucralose (E 955), hydroxyéthylcellulose (E 1525) [contient: phosphate monosodique (E 339) et phosphate disodique (E 339)], citrate de potassium (E 332), acide citrique monohydraté (E 330), arôme cerise [contient: glucose (0,627 mg/ml), benzoate d'éthyle, maltodextrine, anhydride sulfureux (E 220) (0,000009 mg/ml)], eau pour préparations injectables.

Teneur maximale en sodium pour 1 ml de solution buvable: 0,332 mg

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution buvable.

1 ml de solution buvable contient 2,2 mg de fenfluramine (sous forme de 2,5 mg/ml de chlorhydrate de fenfluramine).

Aspect

La solution buvable est un liquide limpide, incolore, légèrement visqueux.

Indications/Possibilités d’emploi

Fintepla est indiqué dans le traitement des crises d'épilepsie associées au syndrome de Dravet (DS) et au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG), en association à d'autres médicaments antiépileptiques, chez les patients âgés de 2 ans et plus.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Fintepla doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement de l'épilepsie.

Posologie usuelle

Populations pédiatriques (enfants de 2 ans et plus), populations adolescentes et populations adultes

Tableau 1: Recommandations posologiques pour le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut (SLG)

* Chez les patients qui ne prennent pas de stiripentol concomitant et ont besoin d'une titration plus rapide, la dose peut être augmentée tous les 4 jours.

⁺ Pour les patients atteints du syndrome de Dravet, la dose peut être augmentée selon la réponse clinique jusqu'à la dose maximale recommandée, si nécessaire.

** Pour les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut, la dose peut être augmentée selon la tolérance jusqu'à la dose d'entretien recommandée (c.-à-d. le Jour 14).

⁺⁺ Pour calculer le volume de la dose jusqu'à la dose maximale recommandée, vous devez utiliser la formule suivante :

Poids (kg) x posologie basée sur le poids (mg/kg) ÷ 2,2 mg/mL = volume de dose en mL à prendre deux fois par jour 

La dose calculée doit être arrondie à la graduation la plus proche.

Si la dose calculée est de 3,0 ml ou moins, la seringue de 3 ml avec une graduation de couleur verte doit être utilisée.

Si la dose calculée est supérieure à 3,0 ml, la seringue de 6 ml avec une graduation de couleur mauve doit être utilisée.

Le tableau ci-dessous ne doit être utilisé que pour vérifier le volume de dose calculé. Le tableau 2 ne remplace pas l'obligation de calculer le volume de la dose spécifique.

Tableau 2 : Gamme de volumes de dose en mL pour la vérification des calculs

Interruption du traitement

En cas d'interruption du traitement, la dose doit être réduite progressivement. Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, l'arrêt brutal du traitement doit être évité, dans la mesure du possible, afin réduire les risques d'augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie et de survenue d'un état de mal épileptique. Une échocardiographie finale doit être effectuée 3 à 6 mois après la dernière dose du traitement par fenfluramine.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

De manière générale, aucun ajustement de dose n'est recommandé lorsque Fintepla est administré sans stiripentol concomitant à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classes A et B de Child-Pugh).

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) qui ne reçoivent pas de stiripentol concomitant, la posologie maximale pour ces patients est de 0,2 mg/kg deux fois par jour, et la dose quotidienne totale maximale est de 17 mg.

Les données cliniques sont limitées concernant l'utilisation de Fintepla en association au stiripentol chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Une titration plus lente peut être envisagée chez les patients avec insuffisance hépatique. En cas de signalement d'effets indésirables, une réduction de dose peut être nécessaire (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Il n'existe aucune donnée clinique relative à l'utilisation de Fintepla en association au stiripentol chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère. Par conséquent, l'utilisation de Fintepla n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère et traités par le stiripentol.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En règle générale, aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque Fintepla est administré à des patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère, toutefois, une titration plus lente peut être envisagée. En cas de signalement d'effets indésirables, une réduction de dose peut être nécessaire (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Fintepla n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. On ne sait pas si la fenfluramine ou son métabolite actif, la norfenfluramine, est dialysable.

Il n'existe aucune donnée clinique spécifique relative à l'utilisation de Fintepla en association au stiripentol chez les patients présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, l'utilisation de Fintepla n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale et traités par le stiripentol.

Patients âgés

Aucune donnée sur l'utilisation de Fintepla chez les patients âgés n'est disponible.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Fintepla chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Effets des inducteurs du CYP1A2 et du CYP2B6

Une administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP1A2 ou du CYP2B6 diminue les concentrations plasmatiques de fenfluramine, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité de la fenfluramine (voir la rubrique «Interactions pharmacocinétiques»). Si une administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP1A2 ou du CYP2B6 et de fenfluramine est nécessaire, il convient de surveiller le patient pour détecter une éventuelle réduction de l'efficacité et d'augmenter la dose de fenfluramine dans la mesure où elle ne dépasse pas le double de la dose quotidienne maximale (52 mg/jour) (voir la rubrique «Interactions pharmacocinétiques»). Si un inducteur puissant du CYP1A2 ou du CYP2B6 est arrêté pendant le traitement d'entretien par fenfluramine, envisager une réduction progressive de la dose de fenfluramine jusqu'à la dose administrée avant l'instauration de l'inducteur (voir la rubrique «Interactions pharmacocinétiques»).

Effet des inhibiteurs du CYP1A2 ou du CYP2D6

L'instauration d'un traitement concomitant par un inhibiteur puissant du CYP1A2 ou du CYP2D6 peut entraîner une exposition plus élevée à la fenfluramine; par conséquent, les événements indésirables doivent être surveillés et une réduction de la dose peut être nécessaire chez certains patients (voir Interactions pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Fintepla est destiné à être administré par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Fintepla est compatible avec les sondes gastriques et nasogastriques disponibles dans le commerce.

Fintepla contient une quantité très limitée de glucides digestibles et est compatible avec un régime cétogène.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Cardiopathie valvulaire aortique ou mitrale.

Hypertension artérielle pulmonaire.

Utilisation concomitante ou dans les 14 jours suivant l'administration d'inhibiteurs de la monoamine oxydase en raison d'un risque accru de syndrome sérotoninergique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Cardiopathie valvulaire aortique ou mitrale et hypertension artérielle pulmonaire

Des cas de cardiopathie valvulaire observés lors d'une utilisation de fenfluramine à des doses plus élevées dans le traitement de l'obésité chez l'adulte ont été rapportés. C'est pourquoi une surveillance cardiaque par échographie doit être effectuée. Les patients atteints de cardiopathie valvulaire ou d'hypertension artérielle pulmonaire ont été exclus des études cliniques contrôlées de la fenfluramine pour le traitement du syndrome de Dravet et du syndrome de Lennox-Gastaut. Aucune cardiopathie valvulaire n'a été observée au cours de ces études.

Surveillance

Avant l'instauration du traitement, une échocardiographie doit être réalisée pour établir la situation initiale et exclure toute cardiopathie valvulaire ou hypertension artérielle pulmonaire préexistante.

La surveillance par échocardiographie doit être effectuée tous les 6 mois pendant les deux premières années, puis une fois par an. Si une échocardiographie montre des modifications valvulaires pathologiques, une échocardiographie de suivi dans un délai plus court doit être réalisée pour évaluer si l'anomalie persiste. Si des anomalies pathologiques sont observées à l'échocardiographie, il est recommandé de réévaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par la fenfluramine en concertation avec le prescripteur, le médecin traitant et le cardiologue.

Après l'interruption du traitement pour quelque raison que ce soit, une échocardiographie finale doit être effectuée 3 à 6 mois après la dernière dose du traitement par fenfluramine.

Si le traitement est interrompu en raison d'une cardiopathie valvulaire aortique ou mitrale, une surveillance et un suivi appropriés doivent être mis en place conformément aux recommandations locales concernant le suivi et le traitement de la cardiopathie valvulaire aortique ou mitrale.

Par le passé, lors d'une utilisation à des doses plus élevées dans le traitement de l'obésité chez l'adulte, la fenfluramine a été associée à une hypertension artérielle pulmonaire. Aucun cas d'hypertension artérielle pulmonaire n'a été observé dans les essais cliniques, mais les données post-commercialisation montrent que cela peut également se produire avec les doses utilisées pour traiter l'épilepsie (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Si l'échocardiographie évoque une hypertension artérielle pulmonaire, une nouvelle échocardiographie doit être réalisée dès que possible et dans les 3 mois pour confirmer ces résultats.

En cas de confirmation des résultats de l'échocardiographie évoquant une probabilité accrue d'hypertension artérielle pulmonaire, définie comme une « probabilité intermédiaire » selon les recommandations de la Société européenne de cardiologie (European Society of Cardiology, ESC) et de la Société européenne de pneumologie (European Respiratory Society, ERS), une réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Fintepla doit être réalisée en concertation entre le prescripteur, le médecin traitant et le cardiologue. Si, après confirmation, le résultat de l'échocardiographie évoque une forte probabilité d'hypertension artérielle pulmonaire, selon la définition des recommandations de l'ESC et de l'ERS, il est recommandé d'arrêter le traitement par la fenfluramine.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital peut se produire avec la fenfluramine, en particulier lorsqu'elle est associée à d'autres agents sérotoninergiques (dont les ISRS, les IRSN, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), ainsi qu'avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine comme les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou les antipsychotiques qui peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Les symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent inclure une modification de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), des troubles du système nerveux autonome (par exemple, tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des troubles neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, incoordination), et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhées).

Si un traitement associant la fenfluramine à d'autres agents sérotoninergiques susceptibles de modifier les systèmes de neurotransmission sérotoninergique est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement et de l'augmentation des doses. En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement par Fintepla et/ou d'autres agents sérotoninergiques doivent être envisagés.

Comportements et idées suicidaires

Des comportements et idées suicidaires ont été rapportés chez les patients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés contre placebo portant sur des médicaments antiépileptiques n'incluant pas la fenfluramine a montré une légère augmentation du risque de comportements et d'idées suicidaires. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la fenfluramine. Il doit être recommandé aux patients et à leurs aidants de consulter un médecin si des signes de comportements et d'idées suicidaires venaient à apparaître.

Diminution de l'appétit et perte de poids

La fenfluramine peut entraîner une diminution de l'appétit et une perte de poids (voir la rubrique «Effets indésirables»). Un effet additionnel sur la diminution de l'appétit peut se produire lorsque la fenfluramine est associée à d'autres médicaments antiépileptiques, par exemple le stiripentol. La perte de poids semble être dose-dépendante. La plupart des sujets ont repris du poids au cours du temps tout en poursuivant le traitement. Le poids du patient doit être surveillé.

Une évaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant de commencer le traitement par la fenfluramine chez les patients ayant des antécédents d'anorexie mentale ou de boulimie.

Somnolence

La fenfluramine peut provoquer une somnolence.

D'autres dépresseurs du système nerveux central, dont l'alcool, pourraient potentialiser l'effet de somnolence induit par la fenfluramine (voir la rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Glaucome

La fenfluramine peut provoquer une mydriase et entraîner un glaucome à angle fermé. Interrompre le traitement chez les patients présentant une diminution aiguë de l'acuité visuelle. Envisager l'arrêt du traitement en cas de douleur oculaire et si une autre cause ne peut être déterminée.

Programme d'accès contrôlé à Fintepla

Un programme d'accès contrôlé a été institué pour 1) empêcher l'utilisation hors AMM de Fintepla pour le contrôle du poids chez les patients obèses et 2) confirmer que les médecins prescripteurs ont été informés de la nécessité d'une surveillance cardiaque régulière chez les patients prenant Fintepla.

Augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie

Comme avec les autres médicaments antiépileptiques, une augmentation cliniquement significative de la fréquence des crises d'épilepsie peut apparaître pendant le traitement par la fenfluramine. Cela peut nécessiter un ajustement de la dose de fenfluramine et/ou des médicaments antiépileptiques associés, ou l'arrêt du traitement par la fenfluramine si le rapport bénéfice/risque devient négatif.

Cyproheptadine

La cyproheptadine est un puissant antagoniste des récepteurs de la sérotonine et peut donc diminuer l'efficacité de la fenfluramine (voir la rubrique «Interactions»).

Effets des inducteurs du CYP1A2 et du CYP2B6

Une administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP1A2 ou du CYP2B6 diminue les concentrations plasmatiques de fenfluramine, ce qui peut diminuer l'efficacité de la fenfluramine (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions pharmacocinétiques»).

Effet des inhibiteurs du CYP1A2 ou du CYP2D6

L'instauration d'un traitement concomitant par un inhibiteur puissant du CYP1A2 ou du CYP2D6 peut entraîner une exposition plus élevée à la fenfluramine; par conséquent, les événements indésirables doivent être surveillés et une réduction de la dose peut être nécessaire chez certains patients (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions pharmacocinétiques»).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose quotidienne maximale de 12 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ce médicament contient de l'anhydride sulfureux (E 220) qui peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E 215) et du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient du glucose qui peut être nocif pour les dents (caries).

Les patients présentant un syndrome rare de malabsorption du glucose et du galactose , ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Cyproheptadine

La cyproheptadine est un puissant antagoniste des récepteurs de la sérotonine et peut donc diminuer l'efficacité de la fenfluramine. En cas d'association de cyproheptadine et de fenfluramine, les patients doivent être surveillés en vue de détecter toute aggravation des crises d'épilepsie. Si un traitement par la fenfluramine est instauré chez un patient prenant de la cyproheptadine, l'efficacité de la fenfluramine peut être réduite.

Médicaments sérotoninergiques

La prise concomitante de Fintepla et de médicaments (par exemple ISRS, IRSN, antidépresseurs tricycliques (ATC), IMAO, trazodone, etc.), de médicaments sans ordonnance (par exemple dextrométhorphane) ou de compléments alimentaires phytothérapeutiques (par exemple millepertuis) augmentant la sérotonine peut accroître le risque de syndrome sérotoninergique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions») ainsi que le risque d'accentuation d'une dépression du système nerveux central. L'utilisation concomitante de Fintepla est contre-indiquée dans les 14 jours après la prise d'IMAO. Fintepla doit être utilisé avec prudence chez les patients qui prennent d'autres médicaments sérotoninergiques.

Interactions pharmacocinétiques

Effet d'autres substances sur la pharmacocinétique de la fenfluramine

Données In vitro

Ni la fenfluramine ni la norfenfluramine ne sont des substrats in vitro de la glycoprotéine P, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OATP1A2, de l'OATP2B1, de l'OCT1, de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT2, du MATE1 ni du MATE2-K.

Études cliniques

Effet du stiripentol associé au clobazam et/ou valproate à l'état d'équilibre sur la fenfluramine

Dans les études de phase III, l'administration concomitante de 0,2 mg/kg deux fois par jour (0,4 mg/kg/jour) de fenfluramine, à la dose maximale de 17 mg par jour, avec un traitement antiépileptique conventionnel composé de stiripentol plus clobazam et/ou valproate à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de 130 % de l'ASC_0-24 de la fenfluramine et une diminution de 60 % de l'ASC_0-24 de la norfenfluramine par rapport à l'administration de 0,35 mg/kg deux fois par jour (0,7 mg/kg/jour) de fenfluramine, à la dose maximale de 26 mg par jour, sans stiripentol (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Effet du cannabidiol à l'état d'équilibre sur la fenfluramine

L'administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de fenfluramine et de doses répétées de cannabidiol a augmenté l'ASC_0-INF de la fenfluramine de 59 % et la C_max de 10 %, et a diminué l'ASC_0-INF de la norfenfluramine de 22 % et la C_max de 33 %, par rapport à l'administration de fenfluramine seule. Une administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de fenfluramine et de doses répétées de cannabidiol n'a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques du cannabidiol, par rapport à l'administration du cannabidiol seul. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de fenfluramine et de cannabidiol.

Effets des inducteurs puissants du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A

Une administration concomitante de Fintepla et d'inducteurs puissants du CYP1A2 ou du CYP2B6 diminue les concentrations plasmatiques de fenfluramine, ce qui peut diminuer l'efficacité de Fintepla.

L'administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de Fintepla et de rifampicine (un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A) à l'état d'équilibre (600 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a diminué l'ASC_0-inf de la fenfluramine de 58 % et la C_max de 40 %. Elle a de plus diminué l'ASC_0-inf de la norfenfluramine de 50 % et augmenté la C_max de la norfenfluramine de 13 %, par rapport à Fintepla administré seul. Une augmentation de la dose de Fintepla peut être nécessaire en cas d'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP1A2 ou du CYP2B6. Le double de la dose quotidienne maximale ne doit toutefois pas être dépassé (52 mg/jour).

Effet des inhibiteurs du CYP1A2 ou du CYP2D6

L'administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de Fintepla en association avec de la fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2) à l'état d'équilibre (50 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a augmenté l'ASC_0-inf de la fenfluramine de 102 % et sa C_max de 22 %, et a diminué l'ASC_0-inf de la norfenfluramine de 22 % et sa C_max de 44 % par rapport à Fintepla administré seul.

L'administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de Fintepla en association avec de la paroxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6) à l'état d'équilibre (30 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a augmenté l'ASC_0-inf de la fenfluramine de 81 % et sa C_max de 13 %, et a diminué l'ASC_0-inf de la norfenfluramine de 13 % et sa C_max de 29 % par rapport à Fintepla administré seul.

Effet de la fenfluramine sur la pharmacocinétique d'autres substances

L'administration concomitante d'une dose unique de 0,7 mg/kg de fenfluramine et d'une dose unique d'une combinaison de stiripentol, de clobazam et d'acide valproïque n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du stiripentol, ni celle du clobazam ou de son métabolite N-desméthylé norclobazam, ni celle de l'acide valproïque, par comparaison avec la combinaison de stiripentol, clobazam et acide valproïque seule.

Études in vitro

Effet de la fenfluramine sur des substrats du CYP2D6

Des études in vitro indiquent que la fenfluramine peut entraîner une inhibition du CYP2D6. Il a été rapporté que les concentrations de la désipramine à l'état d'équilibre sont environ doublées en cas d'administration concomitante de fenfluramine. L'administration concomitante de fenfluramine et de substrats du CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces derniers.

Effet de la fenfluramine sur des substrats du CYP2B6 et du CYP3A4

Des études in vitro indiquent que la fenfluramine peut entraîner une induction du CYP2B6 et du CYP3A4 au niveau intestinal. Une administration concomitante de fenfluramine et de substrats du CYP2B6 ou du CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques de ces derniers.

Effet de la fenfluramine sur des substrats du MATE1

Des études in vitro indiquent que la norfenfluramine (métabolite majeur pharmacologiquement actif) peut entraîner une inhibition du MATE1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Une administration concomitante de fenfluramine et de substrats du MATE1 peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces derniers.

Interactions pharmacodynamiques

Les interactions pharmacodynamiques avec d'autres dépresseurs du système nerveux central augmentent le risque d'aggravation d'une dépression du système nerveux central. Parmi ces dépresseurs figurent d'autres agents sérotoninergiques (dont les ISRS, les IRSN, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine, comme les IMAO ou les antipsychotiques qui peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données limitées ne permettent pas de tirer de conclusions sur l'utilisation de la fenfluramine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, en l'absence de toxicité paternelle ou maternelle (voir la rubrique «Données précliniques»).

L'utilisation de Fintepla n'est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive.

Allaitement

On ne sait pas si Fintepla passe dans le lait maternel humain.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la fenfluramine et de ses métabolites dans le lait (voir Données précliniques). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Fintepla en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucun effet de la fenfluramine sur la fertilité humaine jusqu'à des doses cliniques de 104 mg/jour n'a été constaté à ce jour. Cependant, des études effectuées chez l'animal suggèrent que Fintepla pourrait éventuellement affecter la fertilité féminine (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Fintepla a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines car il peut provoquer une somnolence et une fatigue. Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu'ils n'ont pas acquis suffisamment d'expérience avec Fintepla pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Syndrome de Dravet

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: diminution de l'appétit (34,7 %), diarrhées (19,9 %), anomalie à l'échocardiographie* (18,1 %), fatigue (17,6 %), fièvre (17,6 %), diminution de la glycémie (14,4 %) et somnolence (13,0 %).

* Consistant en une régurgitation mitrale minime ou légère et en une régurgitation aortique minime, toutes deux considérées comme physiologiques.

Syndrome de Lennox-Gastaut

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: diminution de l'appétit (28,8 %), fatigue (16,2 %), somnolence (16,2 %), diarrhée (13,1 %) et vomissements (10,8 %).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec Fintepla dans les études cliniques contrôlées contre placebo et après sa mise sur le marché sont classés par classe de systèmes d'organes MedDRA et selon les fréquences habituelles:

«très fréquent» (≥1/10),

«fréquent» (≥1/100 à <1/10),

«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100),

«rare» (≥1/10 000 à <1/1000),

«très rare» (<1/10 000),

«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 3: Effets indésirables pour le syndrome de Dravet

* Consistant en une régurgitation mitrale minime ou légère et en une régurgitation aortique minime, toutes deux considérées généralement comme non pathologiques/physiologiques.

Tableau 4: Effets indésirables pour le syndrome de Lennox-Gastaut

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Diminution de l'appétit et perte de poids

La fenfluramine peut entraîner une diminution de l'appétit et une perte de poids. Dans les essais contrôlés menés chez des enfants et des jeunes adultes atteints du syndrome de Dravet (études 1501/1502 et 1504), 34,7 % des patients traités par la fenfluramine ont présenté un effet indésirable de diminution de l'appétit, contre 7,6 % des patients sous placebo, et environ 7,4 % des patients traités par la fenfluramine ont présenté une perte de poids ≥7 % par rapport à leur poids initial, contre 0,8 % des patients sous placebo. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo sur le syndrome de Lennox-Gastaut, environ 28,8 % des patients traités par la fenfluramine ont présenté l'effet indésirable de diminution de l'appétit, contre 15,3 % des patients sous placebo. Au cours des essais cliniques contrôlés par placebo, 8,1 % des patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut traités par la fenfluramine (étude 1601 - partie 1) ont présenté une perte de poids ≥7 % par rapport à leur poids initial, contre 3,1 % des patients sous placebo. La diminution de l'appétit et la perte de poids semblaient être liées à la dose. La plupart des sujets ont repris du poids au cours du temps tout en poursuivant le traitement par la fenfluramine.

Évaluations de la sécurité d'emploi par échocardiographie

Les cardiopathies valvulaires et l'hypertension artérielle pulmonaire ont été, dans les études contrôlées versus placebo et d'extension en ouvert, évaluées par échocardiographie pendant une durée allant jusqu'à 3 ans chez 341 patients atteints du syndrome de Dravet et 263 patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucun patient n'a développé de cardiopathie valvulaire ou d'hypertension artérielle pulmonaire dans les études contrôlées versus placebo ou pendant les études d'extension en ouvert avec une exposition allant jusqu'à 3 ans. Dans les études en double insu sur le syndrome de Dravet, des traces de régurgitation mitrale ont été rapportées chez 17,9 % des patients du groupe fenfluramine 0,2 mg/kg/jour (n=7/39), 23,3 % des patients du groupe fenfluramine 0,4 mg/kg/jour (n=10/43), 22,5 % dans le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour (n=9/40) et 9,5 % dans le groupe placebo (n=8/84). Une légère régurgitation mitrale a été rapportée chez 2,3 % des patients du groupe fenfluramine 0,4 mg/kg/jour (n=1/43). Des traces de régurgitation valvulaire aortique ont été rapportées chez 7,9 % des patients du groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour (n=3/40). Dans l'étude en double insu sur le syndrome de Lennox-Gastaut, des traces de régurgitation mitrale ont été rapportées chez 14,8 % des patients du groupe fenfluramine 0,2 mg/kg/jour (n=13/89), 17,6 % des patients du groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour (n=15/87) et 22,1 % dans le groupe placebo (n=19/87). Une légère régurgitation de la valve mitrale a été rapportée chez 1,1 % des patients du groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour (n=1/87). Des traces de régurgitation valvulaire aortique ont été rapportées chez 5,6 % des patients du groupe fenfluramine 0,2 mg/kg/jour (n=5/89) et 2,3 % des patients du groupe placebo (n=2/87 Un patient de 11 ans du groupe fenfluramine 0,2 mg/kg/jour a présenté une légère régurgitation valvulaire aortique. Aucune anomalie de la morphologie valvulaire n'a été observée et, lors d'une évaluation diagnostique par échocardiographie transoesophagienne, cette observation a été rétrogradée à «absente». Les traces de régurgitations mitrales, les régurgitations mitrales légères et les traces de régurgitations aortiques sont généralement considérées comme non pathologiques, conformément aux recommandations cliniques. Lorsque des traces de régurgitation mitrale ou aortique ont été observées, ces observations étaient souvent transitoires. Un cas d'hypertension artérielle pulmonaire chez un enfant atteint de syndrome de Dravet, traité par la fenfluramine (10,12 mg/jour) a été signalé après la mise sur le marché. L'effet indésirable s'est résolu après l'arrêt de la fenfluramine (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Léthargie, somnolence et fatigue

Dans les essais contrôlés menés chez des patients atteints du syndrome de Dravet, une léthargie chez 9,7 % des patients et une somnolence et une fatigue/asthénie respectivement chez 13,0 %, et 17,6 % des patients ont été très fréquemment rapportées dans les groupes de traitement par la fenfluramine. Dans l'étude contrôlée sur le syndrome de Lennox-Gastaut, une léthargie a été fréquemment rapportée chez 4,5 % des patients dans le groupe de traitement par la fenfluramine. Des cas de fatigue/asthénie et de somnolence ont été très fréquemment rapportés chez 16,2 % et 16,2 % des patients, respectivement. La majorité des effets indésirables de léthargie, somnolence et fatigue sont survenus au cours des 2 premières semaines de traitement par la fenfluramine et étaient d'intensité légère ou modérée. L'arrêt du traitement en raison d'événements de léthargie, de somnolence et de fatigue était rare et, dans la plupart des cas, ces événements indésirables ont disparu ou se sont améliorés avec la poursuite du traitement. Dans les essais contrôlés sur le syndrome de Dravet, 0,8 % et 1,6 % des patients des groupes de traitement par la fenfluramine ont arrêté le traitement en raison d'une léthargie et d'une somnolence. Dans la cohorte A de l'étude 4 sur le SLG, 1,7 % des patients du groupe de traitement par la fenfluramine ont arrêté le traitement en raison d'une somnolence.

Affections gastro-intestinales

Dans l'étude contrôlée de phase III sur le SLG menée chez des enfants et des jeunes adultes, la diarrhée (13,1 %) et les vomissements (10,6 %) ont été observés plus fréquemment dans les groupes fenfluramine combinés que dans le groupe placebo (4,1 % et 6,1 %, respectivement) au cours des périodes de 14 semaines de titration et d'entretien. Dans la cohorte A de l'étude 4, le délai moyen d'apparition de la diarrhée dans les groupes fenfluramine était de 25,0 et 26,1 jours dans les groupes 0,2 mg/kg/jour et 0,8 mg/kg/jour respectivement, contre 46,0 jours dans le groupe placebo, alors que le délai moyen d'apparition des vomissements dans les groupes fenfluramine était de 29,8 et 29,1 jours dans les groupes 0,2 mg/kg/jour et 0,8 mg/kg/jour respectivement, contre 42,8 jours dans le groupe placebo.

Dans l'étude contrôlée sur le SLG comme dans l'étude d'extension en ouvert dans la cohorte A, des cas de diarrhée et de constipation ont été observés plus fréquemment dans les groupes à dose plus élevée. Le délai moyen d'apparition de la diarrhée était de 215,7 jours, 95,2 jours et 79,6 jours dans les groupes recevant une dose quotidienne moyenne de >0 - <0,4 mg/kg/jour, 0,4 - <0,6 mg/kg/jour et ≥0,6 mg/kg/jour respectivement, alors que le délai moyen d'apparition de la constipation était de 113,0 jours, 173,7 jours et 140,1 jours dans les groupes recevant une dose quotidienne moyenne de >0 - <0,4 mg/kg/jour, 0,4 - <0,6 mg/kg/jour et ≥0,6 mg/kg/jour, respectivement.

Tous les événements rapportés de diarrhée et de constipation étaient d'intensité légère ou modérée.

Infections et infestations

Des cas de bronchite (2,0 %), de grippe (2,5 %) et de pneumonie (2,5 %) ont été fréquemment rapportés. La plupart de ces infections ont été rapportées chez 2 patients ou plus dans le groupe de traitement par fenfluramine et n'ont pas été rapportées dans le groupe placebo. Dans l'étude contrôlée sur le SLG et l'étude d'extension en ouvert, des cas de gastro-entérite virale et de pneumonie ont été observés plus fréquemment dans les groupes à dose plus élevée.

Tous les événements rapportés pour la gastro-entérite virale étaient d'intensité légère ou modérée. Deux cas de pneumonie sévère ont été rapportés dans le groupe recevant une dose quotidienne moyenne de 0,4 à <0,6 mg/kg/jour pendant la partie en ouvert de l'étude.

État de mal épileptique et crises d'épilepsie

Dans les essais cliniques de phase III sur le syndrome de Dravet, la fréquence observée de l'état de mal épileptique était de 1,5 % dans le groupe placebo et de 5,1 % dans le groupe fenfluramine combinée. Dans l'essai clinique de phase III sur le SLG, la fréquence observée de l'état de mal épileptique était de 1,0 % dans le groupe placebo et de 1,5 % dans le groupe fenfluramine. Aucun arrêt du traitement n'est survenu en raison d'un état de mal épileptique dans le syndrome de Dravet et les essais cliniques de phase III sur le SLG.

Dans les essais contrôlés menés chez des patients atteints du syndrome de Dravet, des crises d'épilepsie ont été rapportées moins fréquemment chez les patients traités par fenfluramine (5,1 %) que chez les patients sous placebo (9,8 %). Cependant, les crises d'épilepsie évaluées comme étant liées au médicament de l'étude ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par fenfluramine (2,8 %) que chez les patients sous placebo (1,5 %). Dans l'essai sur le SLG, des crises d'épilepsie ont été rapportées avec une fréquence similaire chez les patients traités par la fenfluramine (8,1 %) et chez les patients sous placebo (6,1 %). Cependant, les crises d'épilepsie évaluées comme étant imputées au médicament de l'étude ont été plus fréquemment signalées chez les patients traités par la fenfluramine (5,6 %) que chez les patients sous placebo (1,0 %).

Le délai moyen de survenue d'une crise d'épilepsie en nombre de jours dans la cohorte A de l'essai de phase III sur le SLG après le début du traitement était de 26,3 jours dans le groupe fenfluramine 0,2 mg/kg/jour, de 31,3 jours dans le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour et de 31,3 jours dans le groupe placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Il existe peu de données concernant les effets cliniques et la prise en charge d'un surdosage en fenfluramine. Agitation, somnolence, confusion, bouffées vasomotrices, tremblements (ou frissons), fièvre, hypersudation, douleurs abdominales, hyperventilation et mydriase non réactive ont été rapportés à des doses de fenfluramine beaucoup plus élevées que celles utilisées dans les essais cliniques.

Traitement

Les fonctions vitales doivent être étroitement surveillées, et un traitement symptomatique doit être administré en cas de convulsions, d'arythmies ou de difficultés respiratoires.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AX26

Classe pharmacothérapeutique

Antiépileptiques, autres antiépileptiques

Mécanisme d'action

La fenfluramine est un agent induisant la libération de sérotonine, ce qui stimule ainsi de multiples sous-types de récepteurs 5-HT grâce à la libération de sérotonine. La fenfluramine peut réduire les crises d'épilepsie en agissant comme un agoniste de certains récepteurs sérotoninergiques spécifiques dans le cerveau, dont les récepteurs 5-HT1D, 5-HT2A, et 5-HT2C, et en agissant également sur le récepteur sigma-1. Le mode d'action précis de la fenfluramine dans le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut n'est pas connu.

Pharmacodynamique

Voir la rubrique «Interactions».

Électrophysiologie du cœur

Une étude contrôlée par placebo et témoin positif menée sur des sujets sains adultes de sexe masculin et féminin a étudié l'effet de l'administration répétée par voie orale de doses thérapeutiques (26,4 mg/jour, soit 13,2 mg 2x/jour) et suprathérapeutiques (105,6 mg/jour, soit 52,8 mg 2x/jour) de fenfluramine sur l'intervalle QT corrigé par rapport à la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF). La dose suprathérapeutique de fenfluramine de 105,6 mg/jour était quatre fois supérieure à la dose journalière maximale recommandée en utilisation clinique. Les expositions systémiques à l'état d'équilibre (C_max et ASC) à la fenfluramine et la norfenfluramine étaient légèrement plus que proportionnelles à des doses de 13,2 à 52,8 mg administrées deux fois par jour. Aucune variation cliniquement significative de l'intervalle QT moyen (correction de Fridericia) n'a été observée par rapport aux valeurs à l'inclusion. L'administration répétée de Fintepla à des doses multiples jusqu'à quatre fois supérieures à la dose maximale recommandée n'a pas allongé l'intervalle QT.

Efficacité clinique

Syndrome de Dravet

Enfants et jeunes adultes

L'efficacité de la fenfluramine chez les enfants et les jeunes adultes atteints du syndrome de Dravet a été évaluée dans le cadre de trois études randomisées, multicentriques et contrôlées versus placebo (1501, 1502, 1504).

L'étude 1 (N=119) et l'étude 3 (N=143) sont les analyses prospectives et fusionnées des 119 premiers patients recrutés (étude 1) et des autres patients recrutés ultérieurement (étude 3) dans le cadre de deux études identiques en double aveugle et contrôlées versus placebo, ZX008-1501 et ZX008-1502. Les études ZX008-1501 et ZX008-1502 ont été menées en parallèle et leur design était identique: études multicentriques à 3 bras, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlées versus placebo, comprenant une période d'inclusion de 6 semaines suivie d'une période d'ajustement posologique de 2 semaines et d'une période d'entretien de 12 semaines, pour un total de 14 semaines de traitement. Les patients prenant du stiripentol en traitement concomitant n'étaient pas inclus dans ces études. Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 pour recevoir l'une des deux doses de fenfluramine (0,7 mg/kg/jour ou 0,2 mg/kg/jour, avec une dose maximale de 26 mg/jour) ou un placebo. L'âge moyen (écart-type) des patients recrutés était de 9,0 (4,7) ans dans l'étude 1 et de 9,3 (4,7) ans dans l'étude 3, avec un âge allant de 2 à 18 ans. La majorité des patients était âgée de 6 ans ou plus (73,9 % dans l'étude 1 et 74,6 % dans l'étude 3). Tous les patients de l'étude étaient insuffisamment contrôlés par au moins un médicament antiépileptique, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou avec ou sans régime cétogène. Les médicaments antiépileptiques concomitants les plus fréquemment utilisés (≥25 % au total) étaient le valproate, le clobazam, le topiramate et le lévétiracétam.

Tableau 5: Syndrome de Dravet: Résultats de l'étude 1 et de l'étude 3 pendant la période d'entretien

* 49 patients ont été inclus et seulement 48 ont reçu le traitement.

La taille de l'effet (TE) (Différence de risque) est calculée comme pourcentage du « traitement actif/placebo »; RR: risque relatif

L'étude 2 (précédemment nommée ZX008-1504) (N=87) était une étude à 2 bras, multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo, comprenant une période d'inclusion de 6 semaines suivie d'une période d'ajustement posologique de 3 semaines et d'une période d'entretien de 12 semaines pour un total de 15 semaines de traitement.

Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir 0,4 mg/kg/jour de fenfluramine (maximum 17 mg/jour) ou un placebo, en adjuvant de leur traitement standard stable de stiripentol (en association avec du clobazam et/ou du valproate) et éventuellement d'autres médicaments antiépileptiques. L'âge moyen (écart-type) des patients participant à l'étude 2 était de 9,1 ans (4,80), avec un âge allant de 2 à 19 ans. La majorité des patients avait 6 ans ou plus (72,4 %) et une minorité avait moins de 6 ans (27,6 %), était de sexe masculin (57,5 %) et, lorsque cela a été précisé, de race blanche (59,8 %). Tous les participants étaient insuffisamment contrôlés par au moins un médicament antiépileptique, incluant le stiripentol, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou avec ou sans régime cétogène. La fréquence médiane initiale des crises convulsives pour 28 jours était respectivement de 10,7 et 14,3 dans le groupe placebo et le groupe traité par 0,4 mg/kg/jour de fenfluramine.

Tableau 6: Syndrome de Dravet: Résultats de l'étude 2 (auparavant nommée ZX008-1504) pendant la période d'entretien

TE: taille de l'effet (différence de risque) calculée comme le pourcentage « traitement actif/placebo »; RR: Risque relatif

Adultes

La population atteinte du syndrome de Dravet dans l'étude 1, l'étude 2 et l'étude 3 était composée essentiellement de patients pédiatriques, avec seulement 11 patients adultes âgés de 18 à 19 ans (3,2 %). Par conséquent, les données relatives à l'efficacité et à la sécurité dans la population adulte atteinte du syndrome de Dravet sont limitées.

Données d'essais menés en ouvert

Les patients atteints du syndrome de Dravet ayant participé à l'étude 1, l'étude 2 et l'étude 3 ont pu entrer dans une étude d'extension en ouvert (étude ZX008-1503). L'objectif principal de l'étude d'extension en ouvert était d'évaluer la sécurité à long terme de la fenfluramine à des doses de 0,2 à 0,7 mg/kg/jour, la dose de fenfluramine pouvant être ajustée pour optimiser le traitement. Les données concernent 374 patients qui ont participé à l'étude en ouvert et qui ont reçu de la fenfluramine pendant une période allant jusqu'à 3 ans (durée médiane du traitement: 824 jours; intervalle: 7-1280). Une variation médiane en pourcentage par rapport à l'inclusion de la fréquence des crises convulsives pendant la période globale de traitement de l'étude d'extension en ouvert de -66,81 % (p<0,001) a été observée. Sur les 375 participants de l'étude, 12,8 % sont sortis de l'étude en raison d'un manque d'efficacité, 2,9 % en raison d'événements indésirables et 5,3 % à la demande du médecin ou de la famille.

Syndrome de Lennox-Gastaut

Enfants et adultes

L'étude 4 partie (ZX008-1601 partie 1) est une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo, qui inclut des patients âgés de 2 à 35 ans, et vise à évaluer l'efficacité et la sécurité de deux doses fixes de ZX008.

La partie 1 comprend 2 cohortes analysées indépendamment, la cohorte A et la cohorte B. La cohorte A correspond à la cohorte de l'analyse principale et comprend des patients d'Amérique du Nord, d'Europe et d'Australie et la cohorte B des patients japonais. Les données de la cohorte A sont décrites dans cette information professionnelle.

L'étude 4, partie 1, cohorte A a comparé une dose de 0,7 mg/kg/jour (N=87) et une dose de 0,2 mg/kg/jour (N=89) (jusqu'à une dose maximale quotidienne de 26 mg) de fenfluramine avec un placebo. Les patients présentaient un syndrome de Lennox-Gastaut et étaient insuffisamment contrôlés par au moins un médicament antiépileptique, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou régime cétogène. L'étude comprenait une période d'inclusion de 4 semaines, suivie d'une randomisation pour une période de titration de 2 semaines puis d'une période d'entretien de 12 semaines à dose stable de fenfluramine. Les patients inclus devaient présenter au minimum 8 crises avec chute sous un traitement antiépileptique stable. Les crises avec chute comprenaient: les crises tonico-cloniques généralisées, tonico-cloniques secondaires généralisées, toniques, atoniques ou tonico-atoniques, dont il a été confirmé qu'elles entraînaient des chutes.

99 % des patients prenaient entre 1 et 4 médicaments antiépileptiques concomitants. Les médicaments antiépileptiques concomitants les plus fréquemment utilisés (chez au moins 25 % des patients) étaient le clobazam (45,2 %), la lamotrigine (33,5 %) et le valproate (55,9 %).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 4, partie 1, était le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion de la fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours pendant la période combinée de titration et d'entretien de 14 semaines (c.-à-d. la période de traitement) dans le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo. Les principaux critères d'évaluation secondaires incluaient la proportion de patients qui obtenaient une réduction ≥50 % par rapport à l'inclusion de la fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo, et la proportion de patients qui obtenaient une amélioration (minime, importante ou très importante) sur l'échelle Impression clinique globale – amélioration (Clinical Global Impression, Improvement, CGI-I) telle qu'évaluée par l'investigateur principal pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo.

Les résultats sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7: Syndrome de Lennox-Gastaut: résultats du critère principal d'efficacité et des critères secondaires d'efficacité sélectionnés dans l'étude 4, partie 1, cohorte A (période d'entretien)

A-P=groupe de traitement actif-groupe placebo; CGI I=Clinical Global Impression – Improvement (Impression clinique globale - Amélioration); IC=intervalle de confiance; HL=Hodges-Lehmann; ET: erreur type

^a Les valeurs à l'inclusion et de la période d'entretien et de la variation médiane en pourcentage par rapport à l'inclusion pour la fréquence des crises d'épilepsie pour 28 jours sont présentées dans l'échelle originale.

^b Les résultats sont basés sur un modèle ANCOVA non paramétrique avec un groupe de traitement (3 niveaux) et des strates de poids (<37,5 kg, ≥37,5 kg) comme facteurs, l'intervalle de la fréquence des crises à l'inclusion comme covariable et l'intervalle de la variation en pourcentage par rapport à l'inclusion dans la fréquence des crises d'épilepsie pendant le traitement comme réponse.

^c Basée sur un modèle de régression logistique qui comprenait une variable de réponse catégorielle (réduction d'un point de pourcentage obtenue, oui ou non), des strates de groupes de poids (<37,5 kg, ≥37,5 kg) et la valeur initiale des crises avec chute comme covariable.

^d Amélioration minime, importante ou très importante

^e Basée sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel comparant un traitement actif à un placebo, après ajustement pour les strates de poids

Dans l'étude 4 partie 1, le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours était significativement plus élevé dans le groupe à 0,7 mg/kg/jour de fenfluramine que dans le groupe placebo (Tableau 7). Le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours pour la dose la plus faible de fenfluramine (0,2 mg/kg/jour) pendant la période d'entretien n'a pas atteint de significativité statistique par rapport au placebo (variation médiane de la fréquence des crises avec chute par rapport à l'inclusion pendant la période d'entretien entre le groupe fenfluramine à 0,2 mg/kg/jour et le groupe placebo: -11,48 [IC à 95 % -26,61, 3,31]).

Le type de crise d'épilepsie avec le plus grand pourcentage de variation médiane par rapport à l'inclusion dans le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo était les crises tonico-cloniques généralisées (-45,7 % pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour [n=38] contre 3,7 % pour le groupe placebo [n=38]).

Étude 4, partie 1, cohorte B

Cette étude comparait une dose de 0,7 mg/kg/jour (N=11) et une dose de 0,2 mg/kg/jour (N=11) (jusqu'à une dose maximale quotidienne de 26 mg) de fenfluramine avec un placebo (N=11).

Le critère d'évaluation principal a été évalué uniquement à partir des données de la partie 1, cohorte A en raison de la faible taille de la cohorte B. C'est pourquoi les valeurs de p indiquées pour la cohorte B sont nominales uniquement.

Les résultats de la cohorte B corroborent le bénéfice clinique de la fenfluramine rapporté pour la cohorte A pour le traitement adjuvant des crises convulsives avec chute associées au SLG chez les patients japonais.

Tableau 8: syndrome de Lennox-Gastaut: résultats de l'étude 4, partie 1, cohorte B pendant la période d'entretien

ANCOVA=analyse de la covariance; A-P=groupe de traitement actif-groupe placebo; IC=intervalle de confiance, fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours; HL=Hodges-Lehmann; ET: erreur type

^a Les valeurs à l'inclusion, pendant la période d'entretien et de la variation médiane en pourcentage par rapport à l'inclusion pour la fréquence des crises d'épilepsie pour 28 jours sont présentées dans l'échelle originale.

Données de la phase en ouvert

Les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut ayant terminé l'étude 4, partie 1 pouvaient participer à la partie 2, une étude d'extension en ouvert de 52 semaines à dose variable. L'objectif principal de la partie 2 de l'étude 4 était d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance à long terme de la fenfluramine à des doses allant de 0,2 mg/kg/jour à 0,7 mg/kg/jour. Tous les patients ont reçu de la fenfluramine à une dose de 0,2 mg/kg/jour pendant 1 mois, puis la dose a été titrée pour optimiser le traitement.

Parmi les 172 patients atteints de SLG traités par fenfluramine pendant ≥12 mois (ZX008), 46,5 % avaient reçu une dose quotidienne moyenne de 0,4 à <0,6 mg/kg/jour, 33,7 % avaient reçu une dose quotidienne moyenne ≥0,6 mg/kg/jour et 19,8 % avaient reçu une dose quotidienne moyenne de >0 à <0,4 mg/kg/jour.

Les données sont rapportées pour 247 patients inclus dans la partie 2 de l'étude 4 ayant reçu de la fenfluramine pendant une durée médiane de 364 jours (intervalle: 19 - 542 jours). Au total, 143 patients avaient terminé l'étude, 19 patients participaient encore à l'étude et 85 patients étaient sortis de l'étude.

La raison la plus fréquente de l'arrêt du traitement était le manque d'efficacité (55 [22,3 %]), les événements indésirables (13 [5,3 %]) et la sortie d'étude à l'initiative du patient (13 [5,3 %]).

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de la fenfluramine et de la norfenfluramine ont été étudiées chez des sujets sains, des patients pédiatriques atteints du syndrome de Dravet et des patients pédiatriques et adultes atteints du syndrome de Lennox-Gastaut.

Absorption

Le délai jusqu'à la concentration plasmatique maximale (T_max) de la fenfluramine est de l'ordre de 3 à 5 heures à l'état d'équilibre. La biodisponibilité absolue de la fenfluramine est d'environ 68 % à 83 %. La prise de nourriture n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la fenfluramine ou de la norfenfluramine.

Les valeurs de la C_max et de l'ASC_inf de la fenfluramine semblent augmenter proportionnellement à la dose, dans l'intervalle de doses allant de 0,35 à 0,7 mg/kg chez les volontaires sains. Les valeurs de la C_max et de l'ASC_inf de la norfenfluramine présentent moins de proportionnalité de dose dans l'intervalle de doses allant de 0,35 à 0,7 mg/kg chez les volontaires sains. L'augmentation de l'ASC_inf a été de 0,5 fois pour la dose de 0,7 mg/kg par comparaison avec la dose de 0,35 mg/kg. L'augmentation de la C_max a été de 0,7 fois pour la dose de 0,7 mg/kg par comparaison avec la dose de 0,35 mg/kg.

La demi-vie plasmatique de la fenfluramine et de la norfenfluramine indique qu'environ 94 % de l'état d'équilibre serait atteint en environ 4 jours pour la fenfluramine et environ 5 jours pour la norfenfluramine (4 demi-vies).

Distribution

In vitro, la liaison de la fenfluramine aux protéines plasmatiques humaines est de 50 % et est indépendante des concentrations de fenfluramine jusqu'à 100 ng/ml. La moyenne géométrique (coefficient de variation en %) du volume de distribution (V_z/F) de la fenfluramine est de 11,9 l/kg (16,5 %) après administration par voie orale de fenfluramine chez des sujets sains.

Métabolisme

Plus de 75 % de la fenfluramine sont métabolisés en norfenfluramine avant d'être éliminés, principalement par les cytochromes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2D6. D'autres enzymes CYP, telles que les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5, sont impliquées dans une moindre mesure.

La norfenfluramine est ensuite désaminée et oxydée pour former des métabolites inactifs. La présence de ces métabolites inactifs dans le plasma et l'urine n'est pas connue. L'implication d'enzymes autres que les CYP (par exemple les UGT) dans le métabolisme de la norfenfluramine est inconnue, mais les données de la littérature indiquent que la norfenfluramine peut être glucuroconjuguée dans une large mesure.

Élimination

La majorité (>90 %) d'une dose de fenfluramine administrée par voie orale est éliminée dans les urines, principalement sous forme de métabolites, avec moins de 5 % retrouvée dans les selles. La moyenne géométrique (coefficient de variation en %) de la clairance (CL/F) de la fenfluramine est de 6,9 L/h (29 %) et la demi-vie est de 20 h après administration par voie orale de fenfluramine chez des sujets sains. La demi-vie d'élimination de la norfenfluramine est d'environ 30 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude comparant la pharmacocinétique d'une dose unique de 0,35 mg/kg de fenfluramine chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Classes A, B ou C de Child-Pugh, respectivement), l'ASC_0-t de la fenfluramine a augmenté de 95 % chez les patients avec insuffisance hépatique légère, de 113 % chez les patients avec insuffisance hépatique modérée et de 185 % chez les patients avec insuffisance hépatique sévère par rapport aux patients correspondants ayant une fonction hépatique normale. Les augmentations de la C_max de la fenfluramine se situent dans l'intervalle allant de 19 % à 29 % en cas d'insuffisance hépatique. Les expositions systémiques à la norfenfluramine ont soit légèrement augmenté jusqu'à 18 % (ASC_0-t) soit diminué jusqu'à 45 % (C_max) chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, la demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de la fenfluramine a augmenté respectivement à 34,5 heures, 41,1 heures et 54,6 heures, par comparaison aux 22,8 heures chez les patients ayant une fonction hépatique normale. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique correspondante de la norfenfluramine était de 54,0 heures, 72,5 heures et 69,0 heures, respectivement, par comparaison aux 30,2 heures chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Les différences d'exposition en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. La posologie de la fenfluramine doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», sous-section «Instructions posologiques particulières»).

L'analyse rétrospective des expositions à l'état d'équilibre de la fenfluramine et de la norfenfluramine dans l'étude 2, cohorte 2 (n=12) n'a montré aucune variation cliniquement significative en l'absence ou en présence de doses stables de stiripentol chez les patients atteints du syndrome de Dravet dans les essais de phase III, et présentant une insuffisance hépatique légère comparativement à ceux présentant une fonction hépatique normale (ASAT/ALAT et BILI ≤LSN).

L'utilisation de la fenfluramine n'est pas recommandée chez les patients, présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, traités concomitamment par stiripentol.

Troubles de la fonction rénale

L'élimination rénale est la principale voie d'élimination de la fenfluramine, plus de 90 % de la dose administrée étant éliminés dans les urines sous forme inchangée ou sous forme de métabolites. Dans une étude comparant la pharmacocinétique d'une dose unique de 0,35 mg/kg de fenfluramine chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (déterminée par un débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule du groupe de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale <30 ml/min/1,73 m²) et des volontaires sains appariés, la C_max et l'ASC_0-t de la fenfluramine ont augmenté de 20 % et 87 %, respectivement, en cas d'insuffisance rénale sévère. Ces augmentations des expositions à la fenfluramine ne sont pas cliniquement significatives. Des modifications minimes et non significatives de l'ASC0-t et de la Cmax de la norfenfluramine ont été observées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement posologique n'est recommandé lorsque Fintepla est administré à des patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère, toutefois, une titration plus lente peut être envisagée. En cas de signalement d'effets indésirables, une réduction de dose peut être nécessaire.

Patients âgés

Il n'existe pas d'étude évaluant la pharmacocinétique et la sécurité de Fintepla chez les sujets âgés. Les études cliniques sur le traitement par Fintepla du syndrome de Dravet ou de Lennox-Gastaut n'incluaient aucun patient âgé de 65 ans ou plus.

Patients pédiatriques

Après administration d'une dose de 0,2 mg/kg/jour à des enfants atteints du syndrome de Dravet, deux fois par jour, l'exposition à l'état d'équilibre (ASC_0-24) est de 371 ng.h/ml pour la fenfluramine et de 222 ng.h/ml pour la norfenfluramine. Après administration d'une dose de 0,7 mg/kg/jour à des enfants, deux fois par jour avec une dose maximale de 26 mg/jour, l'ASC_0-24 à l'état d'équilibre est de 1 400 ng.h/ml pour la fenfluramine et de 869 ng.h/ml pour la norfenfluramine. La C_max,ss était de 68,6 ng/ml pour la fenfluramine et de 37,8 ng/ml pour la norfenfluramine. Lors de l'administration concomitante de stiripentol, l'ASC0-24 à l'état d'équilibre est de 1030 ng.h/ml pour la fenfluramine et de 139 ng.h/ml pour la norfenfluramine après administration d'une dose de 0,2 mg/kg/jour, deux fois par jour. L'ASC_0-24 à l'état d'équilibre est de 3240 ng.h/ml pour la fenfluramine et de 364 ng.h/ml pour la norfenfluramine après administration d'une dose de 0,35 mg/kg/jour, deux fois par jour.

Chez les patients pédiatriques et adultes atteints du syndrome de Lennox-Gastaut recevant fenfluramine 0,7 mg/kg/jour, administré deux fois par jour, jusqu'à une dose quotidienne totale de 26 mg de fenfluramine, l'exposition systémique à l'état d'équilibre (C_max et ASC_0-24h) de la fenfluramine est légèrement inférieure en moyenne mais non considérée comme significativement différente de celle des patients atteints du syndrome de Dravet.

Polymorphismes génétiques

Aucun impact du génotype du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 sur les propriétés pharmacocinétiques de la fenfluramine ou de la norfenfluramine n'a été observé.

Poids corporel

La clairance du médicament et l'exposition pharmacocinétique de la fenfluramine et de la norfenfluramine sont cohérentes sur un large intervalle d'IMC (12,3 à 35 kg/m²).

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la fenfluramine et de la norfenfluramine sont comparables chez les hommes et les femmes.

Ethnie

L'évaluation a été limitée par le faible échantillon de sujets non blancs, qui ne permet pas de tirer de conclusion sur l'effet de l'origine ethnique sur les propriétés pharmacocinétiques. Les polymorphismes génétiques des enzymes qui métabolisent la fenfluramine sont similaires d'une origine ethnique à l'autre, seule leur fréquence diffère. Ainsi, bien que l'exposition moyenne puisse légèrement différer selon l'origine ethnique, l'amplitude d'exposition devrait être similaire.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude de lactation, des rates ont reçu par voie orale une dose de dexfenfluramine radiomarquée de 1,2 mg/kg, et des échantillons de plasma et de lait ont été prélevés dans les 24 heures suivant l'administration de la dose. La dexfenfluramine et la nordexfenfluramine ont toutes deux étés retrouvées dans le lait 2 heures après administration et les taux ont diminué en 24 heures. La présence de dexfenfluramine n'a pas été observée dans le lait après 24 heures. La nordexfenfluramine était présente en petites quantités après 24 heures. Le ratio de radioactivité dans le lait/plasma était de 9 ± 2 à 2 heures et de 5 ± 1 à 24 heures. Rapporté au poids corporel, la dose équivalente chez l'homme (0,2 mg/kg de dexfenfluramine) est inférieure à la dose maximale de Fintepla recommandée chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Les études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin ont montré que la fenfluramine et la norfenfluramine traversent le placenta. Les expositions plasmatiques chez les fœtus de rats étaient plus élevées en concentration que chez les mères, tandis que les expositions plasmatiques chez les lapins étaient comparables en concentration chez les mères et les fœtus.

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal du rat, une diminution du poids corporel du fœtus et une augmentation de l'incidence des malformations externes et squelettiques ont été observées à des doses élevées et uniquement en association avec une toxicité maternelle. Aucune anomalie fœtale n'a été notée à des expositions au moins cinq fois supérieures à l'ASC plasmatique chez les humains recevant la dose thérapeutique maximale recommandée de Fintepla.

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal du lapin, aucune malformation ou variation squelettique, viscérale ou externe liée à la fenfluramine n'a été identifiée, mais une augmentation des pertes post-implantation a été observée à toutes les doses, secondairement à la toxicité maternelle de la fenfluramine (perte de poids corporel et diminution de la consommation alimentaire). Des signes cliniques supplémentaires de dilation des pupilles et d'augmentation de la fréquence respiratoire et des tremblements ont été observés. Les expositions plasmatiques (ASC) chez les lapins étaient inférieures à celles chez l'homme, à la dose thérapeutique maximale recommandée de Fintepla.

Dans une étude pré et post-natale chez le rat, la toxicité maternelle a été associée à une augmentation des mortinaissances à des doses élevées. La dose moyenne qui n'a pas eu d'effets néfastes sur les générations F₀ et F₁ a été associée à des expositions plasmatiques (ASC) cinq fois supérieures à celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée chez l'homme de Fintepla. Dans la première génération de descendants, aucun effet sur la fonction reproductrice globale n'a été observé.

La fenfluramine n'affecte pas les performances de reproduction des rats mâles. Chez les rates, une réduction de l'indice de fertilité (défini par la proportion d'accouplements qui ont abouti à des grossesses) a été observée à des doses toxiques pour la mère, corrélées à moins de corps jaunes, significativement moins de sites d'implantation et un pourcentage plus élevé de pertes pré- et post-implantation. Aucun effet sur l'indice de fertilité n'a été observé à des expositions plasmatiques (ASC) approximativement équivalentes à celles chez l'homme à la dose thérapeutique maximale recommandée de Fintepla.

Données sur les animaux juvéniles

L'administration par voie orale de fenfluramine (0; 3,5; 9 ou 20 mg/kg/jour) à de jeunes rats, pendant une période de 10 semaines débutant au 7^e jour de vie, a entraîné une diminution du poids corporel et des modifications du comportement neurologique (activité motrice réduite et déficit de l'apprentissage et de la mémoire) à toutes les doses testées. Ces modifications du comportement neurologique ont persisté à l'arrêt de la dose. Aux doses intermédiaires et élevées, la taille des os était réduite, ainsi que la taille du cerveau à la dose la plus élevée. Une récupération partielle ou complète a été observée pour ces critères d'évaluation. Aucune dose sans effet toxique sur le développement postnatal n'a pu être déterminée. La dose testée la plus faible (3,5 mg/kg/jour) était associée à des expositions plasmatiques (ASC) à la fenfluramine inférieures à celles à la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH), de 30 mg/jour, et à des expositions (ASC) à la norfenfluramine (métabolites), environ trois fois plus élevées que celles à la DMRH.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

À utiliser dans les 3 mois après ouverture.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver ensemble le flacon et la seringue pour administration orale.

Conserver hors de portée des enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

69371 (Swissmedic)

Présentation

Flacon contenant 120 ml de solution buvable, un adaptateur de flacon, deux seringues pour administration orale de 3 ml avec des graduations de 0,1 ml, et deux seringues pour administration orale de 6 ml avec des graduations de 0,2 ml (A)

Flacon contenant 360 ml de solution buvable, un adaptateur de flacon, deux seringues pour administration orale de 3 ml avec des graduations de 0,1 ml, et deux seringues pour administration orale de 6 ml avec des graduations de 0,2 ml (A)

Titulaire de l’autorisation

UCB-Pharma AG, Bulle

Mise à jour de l’information

Septembre 2024